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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

年轻人为何“恋”上八段锦 传统健身功法悄然走红******

　　年轻人为何“恋”上八段锦【传统健身功法悄然走红 95后女孩建群打卡养生】

　　“健身气功八段锦，预备式，左脚开步……”清晨，在公园的一处角落里，伴随着耳机里响起的八段锦配乐，吉岛深吸一口气，缓缓抬起左脚，跟随口令开始了八段锦的“双手托天理三焦”——这是完成每天八段锦打卡任务的第一步。

　　日前，国家中医药管理局中医疫病防治专家委员会发布的《新冠病毒感染者居家中医药干预指引》将八段锦等功法锻炼列入新冠病毒居家中医药预防方案中。

　　于是，这套中国传统健身功法如今在年轻人群体中悄然流行。

　　95后女孩

　　建群打卡八段锦

　　“滴，记录八段锦打卡第31天。”早上8点多钟，吉岛在她的八段锦打卡群发送了一行文字，这是她八段锦打卡满月的日子。

　　吉岛今年23岁，目前是研究生二年级在读。夏天时，她每天都会去健身房，进行无氧和有氧运动，平时也爱好户外慢跑和爬山。冬天，她感觉无论是进行户外运动还是去健身房，都很不方便。于是，她想寻找一些较为舒缓、出汗量又少的运动，在网上偶然看到了八段锦后，就决定尝试一下这个传统的健身法。

　　2022年11月的一个清晨，吉岛起了个大早，来到公园找了一张长椅，把自己的保温杯放好，手机靠在椅背上，播放起八段锦视频，开始一招一式地学习起来。虽然刚开始感觉有点费力，但她依然坚持了12分钟。

　　打完以后，她感觉浑身发热，有了些精气神儿，于是决定坚持下去。“打卡记录一下好了。”这个念头闪过，她拿出手机，在网上发布了一个帖子：“八段锦打卡DAY1，感觉这个运动节奏缓慢，很适合自己，有没有姐妹一起打卡呀？”

　　吉岛没想到的是，她当天下午再打开帖子时，竟然有几十条未读留言。她点开发现有很多人对八段锦感兴趣，不少人还私信她，问能不能建一个微信群一同打卡。吃惊之余，她更多的是开心，于是便建了名为“八段锦打卡everyday”的微信群，把想进群的人都拉了进来。

　　“此群用来给热爱八段锦强身健体养生的姐妹们打卡，还可以讨论健康养生话题，分享生活乐事，说一点烦恼都可以喔，不过记得打卡！”吉岛成为群主后，担忧有类似广告、不良链接等内容出现，也担心会有诸如太极拳、金刚经等其他养生体操的打卡，于是她在群公告中刻意强调此群是八段锦打卡，以维持群里的秩序。

　　之后，不断有人私信吉岛，表示想要加入打卡群，吉岛乐此不疲，积极回复。刚进群的新“锦友”热情打招呼，老“锦友”们热烈欢迎，也有群友拉自己身边的人进群，就这样，这个小群很快聚集了四十几位志同道合的年轻人。

　　“锦友”结缘

　　平均年龄二十四五岁

　　打卡群里基本都是95后的女生，还有几位00后，平均年龄在二十四五岁。除了每天固定的八段锦打卡，这群女孩还会在群里交流自己开始练习八段锦的原因，基本情况和吉岛相似，身体畏寒，有胃病或睡眠不好、免疫力差等问题。她们都是年纪轻轻就开始被一些小毛病缠身，便想通过不同的途径增强自身免疫力。

　　她们因为八段锦结缘，“锦友们会讲述自己的故事，这种相互讲述和倾诉的氛围，很像一个大家庭。”

　　在群里交流的过程中，几位“锦友”的故事也给吉岛留下了深刻的印象。一位宝妈查出了癌症，担忧的情绪让她难以入眠，为了改善睡眠和强身健体，她开始练习八段锦。群里的“元老”晴子，会热心地回答关于干眼症、咽炎、鼻炎、偏头痛以及焦虑症等很多疾病的问题。还有阿图，她是一位护士，每天在工作之余，还是值班室的八段锦达人。

　　“练八段锦有什么讲究吗？上午练好还是下午练更好？”在群里，时不时冒出一些问题。“上午练更好，练的时间太晚会影响睡眠质量。”群里的“锦友”们热心给出自己的经验和回答，还会将自己跟练的视频发到群里供大家借鉴，讨论各招式和呼吸的注意事项等。

　　但是，吉岛很快有了自己的一些担忧，“我自己也不是专家，还属于八段锦小白，缺乏经验。”随着进群的“锦友”越来越多，当这个群主让她感觉有点压力。

　　时间久了，群成员之间也出现了一些意见分歧，她作为群主要负责协调矛盾。比如有焦虑症的小佳经常在群里抱怨和担忧自己的身体状况。对此，阿晴在群里表示了不满，并私聊吉岛，说自己无法忍受，想要退群。吉岛只能在两方中间进行劝导，群里才慢慢又恢复了“和平”。

　　吉岛发现，群里的“锦友”们除了每天打卡和讨论八段锦，还会讨论很多健康和养生的知识。有的女孩在群里发问：“生理期推迟怎么办？”就会得到热心的回答：“建议熬当归鸡蛋红糖水，暖一下身子可能有用，我妈的老法子了”、“每晚用热水泡脚，坚持八段锦有用”。除此之外，诸如养胃食谱、按摩的穴位等养生妙招时不时也会出现在群里。

　　另外，这个群的主题不仅仅是养生，分享生活、帮助“锦友”疏导情绪和互相鼓励也是群里的日常。一些女孩儿会在群里晒美食或者日常短视频。当群友出现生活上的烦恼，“锦友”们也会纷纷上线，热心安慰，顺带推荐拍打一些身体部位排出身体里闷气的小妙招，气氛十分融洽。

　　年轻人学养生

　　“慢”生活愈发流行

　　八段锦此类健身养生功法能在这些年轻人中悄然走红，究其原因，与网络传播关系很大。“锦友”小荷说，自己就是通过喜欢的博主推荐开始跟练的。而经常浏览养生、健身类信息的吉岛，则是受大数据影响，经常看平台推送的八段锦、五禽戏、金刚经等传统健身功法。

　　“之前还打过太极拳，其实还想试试五禽戏，不过感觉(那些)比八段锦难一些。”吉岛虽是在机缘巧合之下开始练习八段锦的，但吉岛会将八段锦推荐给身边的人，几个朋友在她的强烈推荐下也开始每天打卡。八段锦还意外变成了家庭日常交流的话题之一。

　　事实上，除了八段锦，太极拳、五禽戏、金刚经等传统的养生健身功法也在很多年轻人群体中逐渐流行起来。

　　浏览各大社交平台，不难发现，一些年轻人不再只是痴迷于西方体育锻炼方式的“快”，而是逐渐接受了中国传统体育锻炼方式的“慢”。

　　加班、写论文等工作和学习压力，给身体带来很大负担，颈椎病、胃病、头痛等疾病也纷至沓来，而喝酒、熬夜等不太健康的行为更使得“难熬”的身体雪上加霜。一些年轻人和吉岛以前的生活方式相似，没接触“慢运动”之前，他们会选择去酒吧玩个通宵来当做放松的方式，但却发现，玩一次反而要缓好几天，身体才能恢复正常状态。

　　如今越来越多的年轻人加入养生群，捧起了保温杯，开整养生活儿。“我早就用起了保温杯，不会喝比自己体温低的水。”吉岛的胃病已经有几年，在看了几次医生后，她不再饮酒，保温杯不离手，自己煮养生茶，还会每晚泡脚，也秉持着早睡早起的理念，在早上五六点钟去爬山，每日打卡八段锦，俨然成为半个业余胃病“专家”。

　　慢，开始成为当下部分年轻人对生活方式的一种选择。他们开始研究做饭、种菜以及棋牌等回归现实的生活和娱乐方式，生活节奏也逐渐趋缓。所以，八段锦、太极拳、五禽戏这样的“慢”节奏锻炼也正符合这部分年轻人向往的生活节奏。

　　提醒

　　八段锦训练要量力而行

　　盲目跟风不可取

　　2022年12月10日，国家中医药管理局中医疫病防治专家委员会将八段锦列为新冠病毒居家中医药预防方案之一。

　　上海中医药大学副教授刘晓丹在《新型冠状病毒肺炎患者康复训练指导》中的研究证实，八段锦可以增强免疫力，调节情志，降低新冠病毒的感染率。八段锦作为一种调心、调息、调形相结合的整体性运动，进行练习也有助于新冠康复。

　　早在2008年，刘洪福等学者的研究就已经证实，八段锦锻炼可以使积极的情绪得以加强，缓解抑郁情绪。“感觉身体热乎乎的，免疫力有提高。”有很多网友反映，坚持练习八段锦一段时间以后，感觉身体轻快，有了力气，取得了不错的效果。

　　不过一些专家也表示，八段锦并不适宜所有人群练习，盲目跟风并不可取，尤其是在刚刚转阴后，身体仍处于非常虚弱的状态，运动需要适量适度，在身体条件允许的状态下锻炼。

　　“练错倒不如不练。”无论是群友还是网友，在讨论是否应该练八段锦时也存在争议。一些人认为，八段锦练错，不仅没有功效，反而会加剧身体的不适症状。而盲目练习也不可取，比如一些脊柱损伤者、过于体虚者，并不适合类似八段锦的运动。

　　刘晓丹等专家还特别提醒，练习八段锦应遵循安全第一的原则，存在跌倒风险的患者不宜训练。初次训练要有医护人员监督，关注患者训练时和训练后的主观感受以及心率、血压和血氧饱和度等指标。训练时，要求自然呼吸，不勉强，不用力呼吸，禁止憋气。循序渐进，呼吸和肢体活动的幅度、次数、时间等根据需要可逐步增加，不追求一步到位。训练时有任何不适，如诱发咳嗽、胸闷、头痛、头晕、关节疼痛等情况，应及时终止所训练动作。

　　本版文/本报记者 张子渊 实习生 田璐瑶

　　统筹/林艳 张彬

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）